近日，合肥綜(zong)合性(xing)國家科(ke)學中心大健康(kang)研究院在(zai)(zai)病(bing)(bing)毒感染(ran)與(yu)(yu)神經(jing)系統自(zi)身免(mian)疫性(xing)疾病(bing)(bing)領域取得重要進(jin)展(zhan)。該研究通(tong)過免(mian)疫多肽譜分(fen)析和自(zi)身反應性(xing)CD4+ T細胞(bao)功能鑒定，揭示了愛潑斯坦(tan)-巴爾病(bing)(bing)毒（EBV）感染(ran)與(yu)(yu)人類白(bai)細胞(bao)抗(kang)原HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈遞髓(sui)鞘自(zi)身抗(kang)原多肽并激活(huo)自(zi)身反應性(xing)CD4+ T細胞(bao)，共同驅動多發(fa)性(xing)硬化癥（MS）發(fa)生的新機制。相(xiang)關研究成(cheng)果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)(zai)線發(fa)表(biao)在(zai)(zai)《Cell》雜志。

MS是一種以中(zhong)樞神(shen)經系統(tong)慢(man)性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓(sui)鞘為特征的(de)(de)(de)(de)自(zi)身(shen)(shen)(shen)免(mian)疫病(bing)，其(qi)(qi)發(fa)(fa)病(bing)由遺(yi)(yi)傳易感性(xing)(xing)與環(huan)境因素(su)(su)共同介(jie)導(dao)。在(zai)環(huan)境因素(su)(su)中(zhong)，EBV感染(ran)是誘發(fa)(fa)MS最主(zhu)要的(de)(de)(de)(de)環(huan)境風(feng)險因素(su)(su)，全球(qiu)超過(guo)(guo)90%的(de)(de)(de)(de)成(cheng)年(nian)人曾感染(ran)過(guo)(guo)該病(bing)毒，而在(zai)MS患者中(zhong)該比例接近100%。EBV感染(ran)后可(ke)在(zai)記(ji)憶(yi)B細(xi)胞(bao)中(zhong)建立終身(shen)(shen)(shen)潛(qian)伏(fu)，既往研究表明感染(ran)導(dao)致(zhi)B細(xi)胞(bao)轉(zhuan)錄譜的(de)(de)(de)(de)改變(bian)可(ke)能(neng)與MS的(de)(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)有(you)關(guan)，但是其(qi)(qi)具體(ti)(ti)作(zuo)(zuo)用機(ji)制還不(bu)清楚。在(zai)遺(yi)(yi)傳因素(su)(su)中(zhong)，HLA-DR15單(dan)體(ti)(ti)型是已知最強的(de)(de)(de)(de)MS遺(yi)(yi)傳風(feng)險因子(zi)，可(ke)貢獻高達(da)60%的(de)(de)(de)(de)遺(yi)(yi)傳風(feng)險。該單(dan)體(ti)(ti)型編(bian)碼的(de)(de)(de)(de)兩種MHC II類(lei)分子(zi)DR2a與DR2b，主(zhu)要負(fu)責(ze)向CD4+ T細(xi)胞(bao)呈遞(di)抗(kang)原(yuan)多肽，這與MS作(zuo)(zuo)為CD4+ T細(xi)胞(bao)介(jie)導(dao)的(de)(de)(de)(de)自(zi)身(shen)(shen)(shen)免(mian)疫病(bing)本質相契合。2020年(nian)的(de)(de)(de)(de)該研究團隊(dui)曾揭示，EBV抗(kang)原(yuan)激活的(de)(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)可(ke)通(tong)過(guo)(guo)“分子(zi)模擬”交叉(cha)識別自(zi)身(shen)(shen)(shen)抗(kang)原(yuan)，從而觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然(ran)而，這一發(fa)(fa)現并不(bu)能(neng)解釋EBV感染(ran)導(dao)致(zhi)的(de)(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)B細(xi)胞(bao)轉(zhuan)錄譜的(de)(de)(de)(de)改變(bian)與MS發(fa)(fa)生之(zhi)間的(de)(de)(de)(de)關(guan)系。

本研(yan)究發(fa)(fa)現，EBV感(gan)(gan)染不僅重編程B細(xi)胞，也改變了(le)HLA-DR15分子(zi)所呈(cheng)遞(di)(di)(di)的(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)譜。關鍵突破在于：在EBV感(gan)(gan)染的(de)(de)(de)B細(xi)胞中，研(yan)究者檢(jian)測到重要的(de)(de)(de)MS自(zi)身抗原(yuan)髓鞘堿性(xing)蛋白(bai)（MBP）來源(yuan)的(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞(di)(di)(di)，而(er)在正常B細(xi)胞中則未檢(jian)出。與(yu)此對應(ying)，在HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者的(de)(de)(de)腦組(zu)織(zhi)中，也發(fa)(fa)現了(le)完全相同(tong)的(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。功能(neng)實(shi)驗表明，從(cong)HLA-DR15陽(yang)性(xing)MS患者外周記憶及(ji)腦脊(ji)液來源(yuan)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞，能(neng)對上述MBP多肽(tai)(tai)產生特異性(xing)免(mian)疫(yi)應(ying)答。更(geng)為重要的(de)(de)(de)是，利(li)用這些多肽(tai)(tai)擴增得到的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞克隆，可交(jiao)叉識(shi)別MS腦組(zu)織(zhi)中所有(you)C端以苯(ben)丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)MBP多肽(tai)(tai)。因此，本研(yan)究揭(jie)示了(le)一(yi)條新的(de)(de)(de)MS致病(bing)機(ji)制：EBV感(gan)(gan)染通過重塑B細(xi)胞的(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)多肽(tai)(tai)譜，促使關鍵的(de)(de)(de)神經系(xi)統自(zi)身抗原(yuan)被HLA-DR15分子(zi)呈(cheng)遞(di)(di)(di)，從(cong)而(er)激活自(zi)身反應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞。這一(yi)發(fa)(fa)現為環(huan)境(jing)因素（EBV感(gan)(gan)染）與(yu)遺傳風險因素（HLA-DR15單體型(xing)）如何協同(tong)作用，共同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)發(fa)(fa)生提供了(le)新的(de)(de)(de)機(ji)制性(xing)解(jie)釋。

合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性(xing)國家(jia)科(ke)(ke)(ke)學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院前沿交叉科(ke)(ke)(ke)學與生(sheng)物(wu)醫(yi)學研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)所王(wang)劍教授為(wei)本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)論文通訊作者，合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性(xing)國家(jia)科(ke)(ke)(ke)學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院李鳳琦研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)員和張宏霞博士后參與了本(ben)項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。該項目(mu)受到合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性(xing)國家(jia)科(ke)(ke)(ke)學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院公(gong)共(gong)技(ji)術平(ping)臺的大(da)(da)力支持。（合(he)(he)肥(fei)國家(jia)科(ke)(ke)(ke)學中(zhong)心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院）